Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) vẫn là trọng tâm quan trọng của nghiên cứu khoa học thần kinh, đặc biệt đối với những bệnh nhân phản ứng kém với thuốc chống trầm cảm truyền thống. Khi các nhà nghiên cứu khám phá các giải pháp thay thế cho các phương pháp tiếp cận dựa trên monoamine{1}}thông thường, các thụ thể AMPA và tín hiệu glutamatergic ngày càng thu hút được sự chú ý do vai trò của chúng trong giao tiếp thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh. TAK-653, còn được gọi là NBI-1065845, là một bộ điều biến allosteric dương tính với thụ thể AMPA đang được nghiên cứu về tác dụng tiềm tàng của nó đối với tín hiệu glutamatergic, BDNF và tính dẻo thần kinh. Những đặc tính này đã khiến TAK-653 trở thành một hợp chất được quan tâm trong nghiên cứu về trầm cảm và hệ thần kinh trung ương hiện nay.
TAK-653 là gì
Bột TAK-653, còn được gọi là NBI-1065845, là một hợp chất phân tử nhỏ đang được nghiên cứu được phát triển dưới dạng chất điều biến dị lập thể dương (PAM) của thụ thể AMPA (AMPAR). Không giống như các hợp chất kích hoạt trực tiếp thụ thể AMPA, hợp chất này nhằm mục đích tăng cường phản ứng của thụ thể AMPA với glutamate được giải phóng tự nhiên, từ đó tăng cường sự truyền qua khớp thần kinh bị kích thích trong khi vẫn duy trì hoạt động chủ vận thụ thể trực tiếp tương đối hạn chế. Cơ chế này làm cho hợp chất này trở thành một công cụ quan trọng để nghiên cứu tín hiệu glutamatergic và mối quan hệ của nó với sự giao tiếp thần kinh và chức năng khớp thần kinh. Hiện tại, nghiên cứu về TAK-653 chủ yếu tập trung vào chứng rối loạn trầm cảm nặng (MDD), bao gồm trầm cảm kháng trị hoặc đáp ứng kém. Các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc liệu việc điều chỉnh hệ thống glutamatergic có thể cung cấp hướng nghiên cứu mới cho các liệu pháp truyền thống chủ yếu nhắm vào các chất dẫn truyền thần kinh monoamine hay không. Các nghiên cứu dược động học ở người cho thấy nó có thời gian bán hủy cuối cùng tương đối dài, thường khoảng 33-48 giờ và mức phơi nhiễm có thể đo lường được trong hệ thần kinh trung ương. Hồ sơ dược động học này cung cấp cho các nhà nghiên cứu thêm thông tin để đánh giá hoạt động và mức độ tiếp xúc của nó sau khi dùng.
Cơ chế hoạt động của TAK-653 là gì
TAK-653 (NBI-1065845) chủ yếu phát huy tác dụng bằng cách tăng cường tín hiệu glutamatergic qua trung gian thụ thể AMPA. Cơ chế cốt lõi của nó có thể được tóm tắt như sau:
Điều hòa dị lập thể dương tính với thụ thể AMPA: Đây là một bộ điều biến dị lập thể dương tính với thụ thể AMPA (PAM). Nó không trực tiếp hoạt động như một chất chủ vận mạnh để kích hoạt thụ thể; thay vào đó, nó tăng cường tín hiệu khi có glutamate/AMPA đã được kích hoạt, do đó nó có hoạt tính chủ vận trực tiếp thấp hơn.
Tăng cường khả năng dẫn truyền kích thích qua khớp thần kinh: Hợp chất này có thể tăng cường dòng điện qua trung gian thụ thể AMPA- và dòng Ca2⁺, nhờ đó cải thiện khả năng truyền dẫn kích thích qua khớp thần kinh giữa các tế bào thần kinh và có khả năng thúc đẩy hoạt động của mạng lưới thần kinh cũng như độ dẻo của khớp thần kinh.
Kích hoạt con đường Akt/ERK–mTOR: Các nghiên cứu về tế bào thần kinh ở động vật đã phát hiện ra rằng nó có thể làm tăng quá trình phosphoryl hóa Akt, ERK, mTOR và p70S6K, cho thấy nó có thể ảnh hưởng đến tín hiệu tế bào liên quan đến tổng hợp protein và độ dẻo thần kinh.
Thúc đẩy sản xuất BDNF: Sau khi tăng cường tín hiệu thụ thể AMPA, hợp chất này đã thúc đẩy quá trình sản xuất yếu tố dinh dưỡng thần kinh (BDNF) có nguồn gốc từ não trong các nghiên cứu về tế bào và động vật; BDNF có liên quan chặt chẽ đến sự tồn tại của tế bào thần kinh, sự hình thành khớp thần kinh và tính dẻo dai của tế bào thần kinh.
Tác dụng nhận thức và chống trầm cảm tiềm tàng: Cơ chế "tăng cường AMPAR → Akt/ERK-mTOR → BDNF → tính dẻo thần kinh" đã nói ở trên được coi là cơ sở quan trọng cho các tác dụng liên quan đến thuốc chống trầm cảm-giống và nhận thức- của hợp chất. Tuy nhiên, chuỗi cơ chế này hiện được hỗ trợ chủ yếu bởi các nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu dược lý lâm sàng sớm và không thể đánh đồng với hiệu quả điều trị đã được chứng minh.
TAK-653 → Tăng cường tín hiệu thụ thể AMPA → ↑ Truyền tín hiệu qua khớp thần kinh/tín hiệu Ca²⁺ → Kích hoạt Akt/ERK-mTOR → ↑ BDNF → Thúc đẩy tính dẻo dai thần kinh, đây cũng là lý do chính khiến nó thu hút sự chú ý trong các nghiên cứu về trầm cảm và chức năng nhận thức.
Các nhà nghiên cứu nghiên cứu TAK-653 để làm gì
TAK-653 (NBI-1065845) hiện đang được phát triển chủ yếu dưới dạng bộ điều biến allosteric thụ thể AMPA đang nghiên cứu, với các ứng dụng tiềm năng tập trung vào các rối loạn tâm thần kinh.
Nghiên cứu trầm cảm: Trọng tâm nghiên cứu chính hiện nay là rối loạn trầm cảm nặng (MDD). Nó đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng như một phương pháp điều trị chống trầm cảm tiềm năng, bao gồm cả liệu pháp bổ trợ cho các phương pháp điều trị hiện có.
Điều trị trầm cảm không đáp ứng đầy đủ: Do tác động của nó lên hệ glutamatergic, khác với cơ chế hoạt động của thuốc chống trầm cảm monoamine truyền thống, các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc liệu nó có thể cung cấp các phương pháp điều trị mới cho một số bệnh nhân có đáp ứng hạn chế với các liệu pháp hiện có hay không.
Nghiên cứu về độ dẻo thần kinh: Tín hiệu thụ thể AMPA nâng cao có thể thúc đẩy tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh, tín hiệu liên quan đến BDNF- và độ dẻo của khớp thần kinh; do đó, các nhà nghiên cứu cũng đang sử dụng hợp chất này để nghiên cứu mối quan hệ giữa các quá trình này và khả năng điều chỉnh tâm trạng.
Nghiên cứu hệ thần kinh trung ương và nhận thức: Các nghiên cứu dược lý ban đầu ở người đã quan sát thấy tác động lên tính dễ bị kích thích của vỏ não và một số chỉ số kiểm tra nhận thức thần kinh. Tuy nhiên, những kết quả này không thể được đánh đồng với các hiệu ứng nâng cao nhận thức đã được chứng minh. Do đó, giá trị nghiên cứu chính của hợp chất nằm ở việc khám phá phương pháp trị liệu "tăng cường tín hiệu AMPA → thay đổi độ dẻo thần kinh → có khả năng cải thiện các triệu chứng trầm cảm." Hiện tại, nó vẫn là một hợp chất ứng cử viên trong giai đoạn nghiên cứu lâm sàng và không thể được coi là thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc tăng cường nhận thức đã được phê duyệt. Nghiên cứu điều trị sâu hơn đang được tiến hành.
Một nửa-Tuổi thọ của TAK-653 là gì
Thời gian bán thải cuối cùng-của TAK-653 (NBI{11}}1065845) ở những người tình nguyện khỏe mạnh đã được báo cáo là khoảng 33,1–47,8 giờ. Thời gian bán hủy dài này có nghĩa là nó có thể tồn tại trong cơ thể vài ngày sau khi dùng. Trong nghiên cứu ở Giai đoạn I, việc dùng thuốc lặp lại dẫn đến sự tích lũy thuốc tăng khoảng 3- 4-gấp, phù hợp với thời gian bán hủy là 33–48 giờ.
Các điểm dược động học chính:
Nửa đời đầu cuối{0}}: Khoảng 33–48 giờ
Thời gian đạt nồng độ đỉnh: Khoảng 1–5 giờ sau khi uống
Thâm nhập vào não: Nồng độ dịch não tủy cho thấy sự thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương tương đối nhanh
Tích lũy: Tích lũy khoảng 3-4 lần sau khi dùng liều lặp lại
Đối với các tổ chức nghiên cứu đang tìm kiếm TAK-653 cho các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và phân tích, Công ty TNHH Công nghệ sinh học Tây An Sonwu cung cấp thông tin về các nguồn và sản phẩm hợp chất cấp nghiên cứu.
E-mail:sales@sonwu.com