Mùa hè sắp ra mắt, bạn đã sẵn sàng cho cơ thể của mình chưa?

Béo phì đã trở thành một dịch bệnh toàn cầu và tỷ lệ mắc bệnh béo phì tiếp tục tăng vọt ở các quốc gia trên thế giới. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), 13% người trưởng thành trên toàn thế giới bị béo phì. Hơn 507 triệu người mắc bệnh tiểu đường loại 2 và 890 triệu người bị béo phì. Peptide giống như glucagon -1 thụ thể (GLP -1 r), thụ thể polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIPR) và thụ thể glucagon (GCGR) là "chất điều chỉnh" quan trọng để duy trì cân bằng đường trong máu. Quan trọng hơn, béo phì có thể gây ra hội chứng chuyển hóa và các biến chứng khác nhau, chẳng hạn như bệnh tiểu đường loại 2, tăng huyết áp, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), bệnh tim mạch và ung thư.

Vào tháng 6 năm 2021, FDA đã phê duyệt danh sách Semaglutide, một loại thuốc giảm cân do Novo Nordisk phát triển, dưới tên thương mại Wegovy. Do tác dụng giảm cân tuyệt vời, an toàn tốt và việc thúc đẩy những người nổi tiếng như Musk, Semaglutide đã trở nên phổ biến trên toàn thế giới, và thậm chí một loại thuốc đã trở nên khó tìm. Theo báo cáo thường niên năm 2022 do Novo Nordisk công bố, doanh số của Semaglutide vào năm 2022 sẽ đạt 12 tỷ đô la.

GLP -1 R thúc đẩy giải phóng insulin, ức chế bài tiết glucagon, giảm sự thèm ăn và giảm lượng đường trong máu và trọng lượng cơ thể; Gipr làm tăng bài tiết insulin khi lượng đường trong máu tăng lên, kích thích giải phóng glucagon khi lượng đường trong máu thấp và đóng vai trò trong quá trình chuyển hóa lipid; GCGR điều chỉnh chuyển hóa đường gan, lipid và protein. Các phương pháp điều trị hiệu quả nhất hiện nay bao gồm GLP -1 r Các chất chủ vận như semaglutide và GLP -1 R/Gipr Tirzepatide của Agonist kép. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách kích hoạt các thụ thể chính điều chỉnh cân bằng nội môi trong máu, nhưng những loại thuốc này không nhắm vào GCGR.

2. Trọng tâm nghiên cứu

Gần đây, một loại thuốc gọi là retatrutide (còn được gọi là LY3437943, retatrutide) đã cho thấy những tác dụng đáng kể trong điều trị béo phì bằng cách kích hoạt ba GLP -1 R, GIPR và GCGR (Hình 1). So với peptide nội sinh tương ứng, retatrutide mạnh hơn 8,9 lần trên GIPR và 0. 3 và 0. Tăng ít hơn 4 lần trên GCGR và GLP1R, tương ứng. Retatrutide đã cho thấy tiềm năng lớn trong điều trị béo phì và các bệnh chuyển hóa. Cấu trúc phân tử độc đáo của nó không chỉ cải thiện tính ổn định của thuốc và khả dụng sinh học, mà còn kéo dài đáng kể thời gian bán hủy của nó, khiến nó hoạt động tốt trong các ứng dụng lâm sàng. Với nghiên cứu và quảng bá sâu hơn, Retatrutide dự kiến sẽ trở thành một loại thuốc bom tấn trong vài năm tới, mang lại tin tốt cho hàng triệu bệnh nhân trên khắp thế giới.

3. Kết quả nghiên cứu

3.1. Retatrutide gây ra giảm cân mạnh hơn ở chuột béo phì so với tirzepatide, đạt được bằng cách kích hoạt GCGR và do đó tăng chi tiêu năng lượng.

3.2. Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II về bệnh tiểu đường loại 2, retatrutide đã giảm trọng lượng trung bình 17,5% trong 24 tuần và 24,2% trong 48 tuần ở nhóm liều 12 mg. Retatrutide cho thấy kiểm soát lượng đường trong máu được cải thiện và giảm cân đáng kể, và sự an toàn của nó tương đương với một số GLP1RA được phê duyệt.

4. Phân tích cấu trúc

Các cấu trúc của GLP -1 R, Gipr và GCGR liên kết với retatrutide được xác định bằng cách sử dụng công nghệ kính hiển vi điện tử cryo (Cryo-EM) (Hình 2). Các cấu trúc này cho thấy cách retatrutide đạt được hiệu ứng chất chủ vận ba bằng cách duy trì các tương tác chung với dư lượng được bảo tồn và các tương tác khác nhau với các dư lượng đặc hiệu thụ thể khác nhau.

Từ góc độ trình tự, retatrutide (Hình 3) là một peptide duy nhất bao gồm 39 axit amin, được thiết kế dựa trên xương sống peptide GIP và có thể đạt được hoạt động của chất chủ vận ba trên GCGR, GIPR và GLP -1}}} r. Trình tự xương sống peptide của nó chứa ba dư lượng axit amin không mã hóa tại các vị trí 2, 20 và 13: AIB2 (axit -aminoisobutyric) cung cấp sự ổn định chống lại thủy phân bởi DPP4 (một peptide hydrolase), AIB20 Xương sống được kết hợp với hợp chất axit dicarboxylic axit béo C20 thông qua một liên kết ở dư lượng lysine thứ 17, cho phép nó liên kết với albumin plasma (albumin huyết thanh người), kéo dài thời gian bán hủy dược động học trong khi cung cấp các thuộc tính dược lý mong muốn.

5. Kết luận

Nghiên cứu cung cấp những hiểu biết có giá trị về retatrutide như một chất chủ vận ba phân tử duy nhất kích hoạt đồng thời GLP -1 r, GIPR và GCGR. Các cấu trúc này, so với các chế độ ràng buộc của các chất chủ vận kép và ba khác, làm nổi bật tính chọn lọc của các thụ thể được trao bởi các vùng đầu cuối N và C-terminal của peptide, trong khi khu vực giữa cung cấp cơ hội tối ưu hóa chuỗi để cải thiện sự cân bằng giữa các hoạt động kích hoạt thụ thể khác nhau.

Bột retatrutide là một loại thuốc thí nghiệm được phát triển bởi Eli Lilly để điều trị béo phì. Nó là một chất chủ vận thụ thể chelator ba cho GLP -1, thụ thể GLP và GCGR. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, thuốc đã được chứng minh là làm giảm trọng lượng trung bình hơn 24% ở người trưởng thành không mắc bệnh tiểu đường nhưng béo phì hoặc tiền béo phì (thừa cân). Retatrutide (Y'3437943) là một chất chủ vận của polypeptide insulin phụ thuộc glucose, peptide giống như glucagon 1 và thụ thể glucagon. Hoa Kỳ gần đây đã phê duyệt Zepbound của Eli Lilly để điều trị béo phì ở người lớn. Thuốc cũng được bán dưới tên thương mại Mounjaro để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 ở người lớn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó cũng có thể cải thiện sức khỏe gan bằng cách giảm mỡ gan.

Do đó, mặc dù thuốc giảm cân có thể giảm đáng kể trọng lượng, nhưng cũng cần phải làm chủ các chỉ định khi nó được sử dụng trên lâm sàng, đặc biệt là đối với những người không béo phì và nên được sử dụng một cách thận trọng!